Combattre la maladie

La recherche

LA RECHERCHE

Modèles animaux

Les modèles animaux, qui seuls sont accessibles à l’expérimentation, sont essentiels pour la recherche fondamentale et thérapeutique. La génétique moléculaire a permis de développer des modèles chez la souris, la mouche drosophile, le nématode Caenorhabitis elegans, et la levure. Il existe de très nombreux modèles de souris transgéniques dans lesquelles ont été introduits des gènes sauvages ou mutés codant des protéines impliquées dans la maladie d’Alzheimer.

Dans certains modèles, un seul transgène est introduit : APP, PS1, PS2, tau, ApoE4. Par croisement des lignées, on peut obtenir des souris ayant intégré deux transgènes. Ainsi dans les souris APP-PS1, les dépôts apparaissent précocement et dans les souris APP-PS1-tau muté, la pathologie neurofibrillaire contribue à la constitution des plaques, ce qui suggère une interaction entre l’accumulation du peptide Aβet celle de la protéine tau. Un modèle murin accumulant une triple mutation app x ps1 x tau se rapproche le plus des lésions de la maladie humaine. En effet, on observe chez ces souris à la fois des plaques séniles, des dégénérescences neurofibrillaires ainsi qu’un déficit synaptique.

Des DNF ont été produites expérimentalement dans des animaux transgéniques surexprimant des protéines tau présentant des mutations du gène tau identifiées dans des formes familiales de démence fronto-temporales avec syndrome parkinsonien, FTDP-17 (frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17). Plus de 34 mutations ont été caractérisées et induisent chacune un schéma clinique et neuropathologique spécifique. Le nématode Caenorhabitis elegans possède des molécules homologues des présénilines humaines (SPE-4, SEL-12 et HOP-1) et la drosophile, des homologues des protéines APP, tau et Préséniline.

Outre les animaux transgéniques, des lignées cellulaires exprimant différents gènes, en particulier celui de l’APP humain sauvage ont été mises au point. D’autres lignées cellulaires transfectées avec les gènes de BACE ou encore de PS1 sauvage et muté sont des outils précieux pour l’étude du fonctionnement des βet γ-sécrétases.

Ces modèles explorent d’une manière sélective le rôle d’altérations précises au niveau du génome. Cependant, le rôle de facteurs environnementaux a été suspecté dans le sens soit d’une protection, soit d’une vulnérabilité vis-à-vis de l’apparition de troubles démentiels chez l’Homme. Ainsi, le rôle délétère des hormones de stress sur des cellules dans des régions critiques pour la mémoire comme l’hippocampe a été démontré tout comme le rôle protecteur de conditions de vie « enrichies » (culture, stimulations cérébrales, nutrition équilibrée). Pour mieux comprendre les mécanismes en cause, les modèles animaux observés dans les conditions naturelles sont utiles. Des observations robustes effectuées d’une manière longitudinale ont montré que dans toutes les espèces (primates et rongeurs), certains sujets ont un vieillissement quasi normal sans perturbation fonctionnelle invalidante alors que d’autres développent progressivement des troubles cognitifs. De nombreux laboratoires tentent de comprendre l’origine de ces différences individuelles, les mécanismes neurobiologiques ou endocriniens en cause et le rôle des conditions de vie. Ces recherches permettent aussi d’aborder les relations entre génome et environnement.

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