LA RECHERCHE
Biologie cellulaire et neuropathologie
L’examen neuropathologique permet de reconnaître quatre types de cellules : neurone, astrocyte, oligodendrocyte et microglie (macrophage résidant du cerveau). L’espace qui sépare les corps cellulaires, occupé par des prolongements neuronaux et gliaux, est appelé le « neuropile ».
La plaque sénile est une lésion extracellulaire composite constituée dans son centre d’un dépôt de peptide Aβ (forme longue 42) et en couronne de prolongements (issus principalement des neurones) chargés en protéines tau.
Cette lésion est aussi appelée plaque neuritique par opposition à la plaque diffuse constituée uniquement de dépôts Aβ. De très nombreux composés comme l’ApoE et d’autres témoins d’une réaction inflammatoire ont été décrits au sein ou à proximité de la plaque sénile. Des plaques séniles comportent également des cellules microgliales (qui pourraient phagocyter la substance amyloïde) et les astrocytes.
1. Le dépôt de peptide Aβ
Ce dépôt est présent au centre de la plaque sénile et le peptide se dépose aussi dans les parois des artérioles et
des capillaires formant l’angiopathie amyloïde, des méninges ou du tissu cérébral.
Onappelle amyloïdes des dépôts protéiques insolubles ayantune affinité pour certains colorants (rouge Congo) et quiprésentent en microscopie électronique un enchevêtrementde filaments peptidiques. La diffraction aux rayonsX montre que toutes les substances amyloïdes sont caractériséespar la richesse de la molécule en feuillets β-plissés. Ilexiste en réalité une famille de peptides Aβ avec deslongueurs différentes sur l’une des extrémités du peptide :40, 42 ou même 43 acides aminés. En revanche, l’autreextrémité du peptide peut être raccourcie (espèces« n-tronquées »). Les dépôts de peptide Aβ sont plus abondantschez les patients porteurs d’un ou deux allèles e4 surle gène de l’ApoE.
2. La pathologie neurofibrillaire
Elle comprend trois types de lésions : les dégénérescences neurofibrillaires dans le corps cellulaire des neurones, les fibres tortueuses (neuropil threads) qui sont des prolongements nerveux courts (majoritairement des dendrites mais aussi des axones) présents dans le neuropile et la couronne des plaques séniles
L’observation au microscope électronique de ces lésions fait apparaître le même aspect : elles sont constituées par l’accumulation de paires de filaments disposés en hélice (paired helical Filaments ou PHF) et composés de protéine tau anormalement phosphorylée.
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Les taupathies
Les dégénérescences neurofibrillaires ou DNF s’installent progressivement dans les différentes aires cérébrales d’une manière séquentielle et hiérarchisée. L’envahissement du tissu cérébral s’effectue selon la séquence : région hippocampique (aires transentorhinale, entorhinale, hippocampiques) qui est la plus vulnérable du cerveau, puis extension dans le cortex temporal (pôle temporal, cortex temporal inférieur puis temporal moyen). A ce stade le processus dégénératif est encore infraclinique et peut le demeurer plusieurs dizaines d’années.
La phase clinique avec apparition des symptômes apparaît avec l’atteinte des régions corticales associatives (temporal supérieur, cortex préfrontal et cortex pariétal). En fin d’évolution, les lésions envahissent l’ensemble du cortex et de nombreux noyaux sous-corticaux. L’extension progressive des DNF induit une perte neuronale et une atteinte des systèmes de neurotransmetteurs observée dans plusieurs noyaux sous-corticaux. C’est le cas en premier lieu du noyau basal de Meynert (baisse de l’acétylcholine) à l’origine de l’innervation cholinergique du cortex cérébral. La déplétion en ce neuromédiateur a été à l’origine de « l’hypothèse cholinergique », hypothèse qui fonde le traitement par des inhibiteurs centraux de l’acétylcholinestérase. D’autres noyaux comme le locus coeruleus (noradrénaline), les noyaux du raphé (sérotonine) et à un moindre degré la substantia nigra (dopamine) sont atteints par les DNF. La topographie des DNF est un indice de l’évolution de la pathologie de la région hippocampique vers les régions néo-corticales. Au niveau neuropathologique, ont été décrits six stades d’évolution (Braak et Braak, 1991), stades qui correspondent à une progression de la pathologie au travers des différentes régions cérébrales.
3. Quel rapport chronologique entre les lésions amyloïdes et la dégénérescence neurofibrillaire ?
La réponse ne saurait être simple d’autant que la grande majorité des souris transgéniques ont l’inconvénient de ne pas posséder de plaques neuritiques (prolongements nerveux contenant de la protéine tau). D’après les études post mortem, la séquence pourrait être la suivante : les premières lésions à apparaître sont les DNF de la région hippocampique. Des dépôts diffus de peptide Aβ sont ensuite observés dans le néocortex. Ils deviennent amyloïdes et provoquent une réaction microgliale et l’apparition des fibres tortueuses, de la plaque neuritique et des DNF. Lorsque les mécanismes de compensation liés à la plasticité neuronale sont débordés, apparaissent les signes cliniques. Ces données montrent que les pathologies Aβ et tau agissent en synergie. Les dépôts diffus de peptide Aβ ne provoquent pas à eux seuls de détérioration intellectuelle alors qu’il existe un lien entre DNF et déficit cognitif .
4. Quelle relation moléculaire existe entre les dépôts extracellulaires de peptide Aβ et l’accumulation intracellulaire de protéine tau ?
Elle est encore inconnue et très mal comprise. La membrane plasmique se situe entre le milieu extracellulaire dans lequel s’accumule le peptide Aβ et le cytoplasme dans lequel se trouve la protéine tau. C’est à son niveau que sont localisées nombre de protéines impliquées dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. Depuis quelques années, de nombreuses études suggèrent que certains microdomaines membranaires qualifiés de radeaux lipidiques ou « rafts » tiendraient une place importante dans la pathogénie de la maladie d’Alzheimer. Constitués d’agrégats ou “clusters” de cholestérol et de sphingolipides (lipides à acides gras saturés notamment ganglioside GM1), ces radeaux lipidiques semblent impliqués dans le contrôle de la transduction du signal et le trafic membranaire .
Cette hypothèse est confortée par leur composition en protéines. C’est à leur niveau que sont concentrés des récepteurs de facteurs de croissance et de neurotransmetteurs, des molécules d’adhésion, la protéine prion mais aussi l’APP, le peptide Aβ et la protéine PS1.
5. L’apport de la génomique et de la protéomique
Dans les années qui viennent, l’étude des corrélations génotype-phénotype jouera de plus en plus un rôle important. Les analyses intéresseront non seulement les mutations causales (par exemple celles concernant le précurseur de la protéine amyloïde ou les présénilines) mais aussi les variations interindividuelles ou polymorphismes susceptibles de modifier les symptômes et d’influer sur l’évolution de la pathologie.
