LA RECHERCHE
Diagnostic
Un des enjeux majeurs de la recherche sur la maladie d’Alzheimer concerne la découverte de marqueurs prédictifs fiables permettant de faire le diagnostic le plus précoce possible, avant la perte d’autonomie, qui définit le stade de démence. Une simulation a démontré que si l’on arrive à repousser, ne serait-ce que de cinq ans, le début de la maladie, le nombre de patients atteints pourrait être réduit de 50 %. Or, si les traitements actuels sont encore purement symptomatiques, des stratégies visant à retarder le développement du processus pathologique sont à l’étude. L’immunothérapie par injection de peptide amyloïde permet d’espérer que l’on puisse retarder, voire stopper, le processus pathologique dans les années qui viennent. Ces perspectives rendent nécessaires que les cliniciens soient capables de reconnaître cette affection au stade le plus précoce possible pour pouvoir traiter les patients en tout début d’évolution. Il n’existe pas encore de marqueur biologique pre-mortem qui permette un diagnostic de certitude de lamaladie d’Alzheimer, seulement apporté par l’examenneuropathologique post-mortem. Le diagnostic neuropathologiques’appuie sur la reconnaissance deslésions élémentaires.
1. Le diagnostic est d’abord clinique
Le diagnostic est porté à l’aide d’un ensemble de critères qui font l’objet d’un consensus international : NINCDS-ADRDA qui distingue la maladie probable et possible et pour la démence, les critères du DSM-IV (1995). Ces critères sont identifiés à l’issue d’une démarche diagnostique qui s’appuie sur un entretien, un examen clinique et neuropsychologique (bilan neurologique, cognitif et comportemental). Eventuellement, l’imagerie permet d’évaluer l’atrophie hippocampique ou globale du cerveau et surtout d’éliminer les autres causes de démence.
L’altération de la mémoire, le déclin d’au moins une autre fonction cognitive et un retentissement sur la vie sociale sont les critères cliniques internationalement reconnus pour porter le diagnostic de démence. Un consensus s’est établi pour distinguer :
- les sujets présentant un déclin physiologique normal lié à l’âge mais sans risque d’évolution vers une démence ;
- les patients déments ;
- les sujets présentant un déclin cognitif léger ou Mild Cognitive Impairment (MCI), déclin cependant pathologique qui risque d’évoluer vers une démence. Certains voient dans le MCI la phase très précoce de la MA et ont proposé des critères permettant d’identifier des patients au stade prédémentiel. Une plainte mnésique légère reconnue par le patient et ses proches, un déficit mnésique objectivé avec un fonctionnement cognitif globalement normal, le maintien des activités quotidiennes et donc l’absence de critères de démence permettent ensemble de définir le MCI. Le fait qu’une démence apparaisse chez 12 % des sujets au bout d’un an et que 80 % des sujets soient atteints après six ans d’évolution fonde dans une grande mesure la validité de ce concept. Il devient urgent de parvenir à un consensus international sur les critères définissant le MCI, consensus indispensable pour la recherche diagnostique et thérapeutique. De très nombreux travaux combinant la neuropsychologie, la neuroimagerie et la recherche de biomarqueurs se développent afin de déterminer sur des critères objectifs le risque de progression vers la maladie d’Alzheimer. Le déclin cognitif léger est encore objet de recherche et rien, à ce jour, ne justifie son dépistage précoce.
2. La recherche de marqueurs biologiques
Un marqueur biologique est un constituant détectable ou quantifiable dans les liquides biologiques, comme le sang ou le liquide céphalorachidien (LCR), ou un tissu périphérique et dont la présence est spécifique d’une pathologie. Un marqueur est spécifique si, et seulement si, il n’est pas observé chez des sujets normaux ou atteints d’une affection voisine. Le problème est cependant plus complexe qu’il n’y paraît dans la mesure où il existe un recouvrement non négligeable entre population normale et population Alzheimer. Ceci explique que, jusqu’à présent, en dépit de différences significatives entre groupes, il n’existe pas encore de marqueur « idéal » de la maladie d’Alzheimer qui soit exploitable à l’échelle de l’individu. Un tel marqueur constituerait un apport considérable à divers titres. Il constituerait un indice important du processus pathologique ; il permettrait de porter un diagnostic de certitude à un stade précoce, de suivre la réponse au traitement et serait un outil précieux pour les études épidémiologiques et la recherche thérapeutique. De nombreux chercheurs poursuivent cette quête d’un marqueur biologique de la maladie d’Alzheimer, marqueur qui idéalement devrait avoir plusieurs propriétés.
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Propriétés d'un marqueur biologique "idéal"
Face à la complexité de la maladie d’Alzheimer, il est difficile d’imaginer qu’un seul marqueur suffise à poser le diagnostic de certitude. La recherche s’oriente vers la détection du peptide amyloïde Aβ42 et des protéines tau dont la relation avec respectivement, la plaque sénile et la dégénérescence neurofibrillaire en fait des marqueurs potentiels. Dans les formes sporadiques, il a été observé, à l’aide d’anticorps spécifiques du peptide Aβ42, une diminution de Aβ42 dans le LCR de patients par rapport à des témoins sans maladie neurologique. La sensibilité était proche de 100 % et la spécificité de 65 %. La diminution, qui pourrait résulter de la séquestration du peptide Aβ42 dans les plaques séniles, est encore plus importante lorsque les patients sont porteurs de l’allèle e4. De nombreuses études ont dans un premier temps porté sur l’intérêt du dosage des isoformes de la protéine tau dans le LCR. Ces études convergentes font état d’une augmentation significative de la concentration totale des protéines tau dans le LCR de patients souffrant d’Alzheimer. De plus, l’augmentation de la protéine tau dans le LCR apparaît très précocement en particulier chez les sujets porteurs de l’allèle e4. Cependant cette élévation n’est pas spécifique de la maladie et les recherches s’orientent actuellement vers le dosage de la protéine tau hyperphosphorylée (tau-P) qui est la forme pathologique. Différents sites de phosphorylation de la protéine tau sont à l’étude et les premiers résultats confirment l’intérêt de ce marqueur pour le diagnostic. Cependant, le dosage dans le LCR impose une ponction lombaire qui n’est pas un acte anodin et qui est difficile à mettre en œuvre en pratique courante.
Les lésions spécifiques de la maladie d’Alzheimer apparaissant en grande quantité bien avant les symptômes cliniques, il est probable que des antigènes issus de ces lésions sont présents de manière précoce dans les liquides biologiques plus accessibles comme le sang ou les urines des patients. Reste à mettre au point les méthodes immunochimiques sensibles et spécifiques pour leur détection. Les pistes de recherche sont nombreuses et parmi bien d’autres, l’une d’elles concerne la diminution importante dans la maladie d’Alzheimer, de lipides cérébraux sulfatés, les sulfatides, qui normalement sont abondants dans les membranes des neurones et des cellules du SNC. L’idée, mais la relation reste à démontrer, serait de mettre au point un test urinaire rapide pour le diagnostic précoce de la maladie.
