Combattre la maladieLa rechercheLA RECHERCHETraitementIl n’existe pas encore de traitement ciblé sur les mécanismes cellulaires de la maladie d’Alzheimer, à savoir la production du peptide amyloïde par protéolyse du précurseur APP et les protéines tau pathologiques. Les traitements actuels sont uniquement symptomatiques. Le premier traitement de la maladie d’Alzheimer est constitué par les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase. Le premier médicament, la tacrine apparu en 1994, a contribué à changer l’image de la maladie qui devenait traitable à défaut d’être curable. Son usage est limité en raison de sa toxicité hépatique et depuis ont été développés des médicaments de 2ème génération (donépézil, rivastigmine puis galantamine) bien mieux tolérés. Ces médicaments inhibent la dégradation de l’acétylcholine et s’opposent au déficit cholinergique associé à la détérioration cognitive. Plusieurs études contre placebo ont montré un bénéfice sur les troubles de la mémoire et les fonctions cognitives et sur les troubles du comportement, ce qui permet de ralentir la perte d’autonomie du sujet et de reculer à terme la prise en charge par une institution spécialisée. Ce traitement indiqué dans les démences légères et modérément sévères peut être poursuivi tant qu’un bénéfice pour le patient est démontré. Les perspectives en matière de traitement reposent sur la prévention des facteurs de risque et une intervention sur les mécanismes physiopathologiques de cette maladie, et notamment la cascade amyloïde.
1. Les traitements préventifs Facteurs vasculaires : Plusieurs études suggèrent que les facteurs vasculaires constituent un facteur de risque vis à vis des démences survenant chez les personnes âgées. Preuve en est que les personnes diabétiques et les sujets victimes d’un accident vasculaire cérébral courent un risque accru (multiplié par 1,9 pour les premiers) de développer une démence. Il est bien connu que l’hypertension artérielle est un facteur de risque majeur des démences vasculaires. Selon l’étude Syst-Eur, une étude européenne randomisée contrôlée en double aveugle, le traitement de l’hypertension par des inhibiteurs calciques chez des sujets de plus de 60 ans réduit de 60 % l’incidence globale des démences. Un autre essai randomisé incluant un grand nombre de patients (plus de 6 000) ayant des antécédents d’AVC révèle que le traitement antihypertenseur (diurétique associé à un inhibiteur de l’enzyme de conversion) conduit à une baisse significative des récidives d’AVC et de survenue des démences. Ces travaux et d’autres justifient la poursuite des études prospectives randomisées évaluant le bénéfice d’un traitement antihypertenseur et aussi d’un traitement hypolipidémiant sur l’incidence des démences chez la personne âgée. Le processus inflammatoire : l’existence d’une réaction inflammatoire au cours de la maladie d’Alzheimer est suggérée par plusieurs observations comme la production de cytokines inflammatoires et la présence de cellules gliales activées autour de la plaque sénile. Il a également été observé que des patients rhumatisants ayant consommé des quantités importantes d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) présenteraient un risque moindre de développer une maladie d’Alzheimer mais il s’agit de données rétrospectives qui n’ont pas été confirmées par des études prospectives. Les facteurs nutritionnels : il est établi que les acides gras polyinsaturés oméga-3 sont impliqués dans la physiologie du cerveau qui est exceptionnellement riche en cet acide gras. Plusieurs études épidémiologiques ont montré que de trop faibles concentrations plasmatiques en oméga-3 constituent un facteur de risque vis à vis de plusieurs types de démences dont celle d’Alzheimer. Cause ou conséquence, la répartition des acides gras poly-insaturés au sein des phospholipides cérébraux est perturbée au cours de la maladie d’Alzheimer. Ces observations attirent l’attention sur l’importance d’un apport nutritionnel suffisant en acides gras oméga-3, en particulier en acide α-linolénique (ALA) et le potentiel de protection de ces lipides, présumés capables de moduler l’inflammation cérébrale, dans la prévention des démences. L’étude prospective « Alois de Montauban » (2006-2011) vise, entre autres objectifs, à étudier l’impact d’une supplémentation quotidienne en oméga 3 (série DHA, acide docosahexaénoïque) sur l’incidence des cas d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives. Le stress oxydant : les radicaux libres produits par le métabolisme cellulaire pourraient être impliqués dans la neurotoxicité de la protéine amyloïde, la formation des DNF et la mort cellulaire. Le recours à des substances ayant des vertus anti-oxydantes pour protéger le cerveau et ralentir le processus pathologique au cours de la maladie d’Alzheimer est une piste en cours d’exploration. Mis à part la prise en charge de l’hypertension artérielle, aucun traitement préventif n’a fait encore la preuve de son efficacité. Quelques essais en cours portent sur l’intérêt des omégas-3, du Ginkgobiloba et de l’association Vitamine E et sélénium. 2. Les perspectives de traitement Le peptide β-amyloïde est présumé jouer un rôle crucial et précoce dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. Dès lors, la stratégie visant à prévenir la formation du peptide amyloïde Aβ42 constitue l’approche thérapeutique la plus logique puisque cette action préviendrait le déclenchement du processus pathologique. Parmi les approches envisageables, de loin la plus explorée est celle visant à inhiber la voie amyloïdogène qui implique la β-sécrétase puis la γ-sécrétase. Cependant il s’est révélé plus difficile que prévu de mettre au point des inhibiteurs capables de franchir la barrière hématoméningée. Plus encore, la complexité de la biologie de la γ-sécrétase incite à la plus grande prudence du fait que l’inhibition de cette activité pourrait également interférer avec les voies de transduction essentielles comme celles de Notch et de récepteurs à tyrosine kinase (RTK) comme Erb4B qui contrôlent le destin, la différenciation et la prolifération cellulaires. Ces craintes ont été confirmées par des études montrant que des inhibiteurs de la γ-sécrétase ont des effets délétères sur l’hématopoièse et le développement des thymocytes. Ces obstacles pourraient être contournés en recourant à une approche de thérapie génique fondée sur l’ARN interférence. Elle supposerait cependant que les lésions aient une diffusion relativement limitée. Une deuxième approche a priori intéressante serait de stimuler la dégradation du peptide amyloïde par des protéases
Puisque les mécanismes de dégradation et de régulation de la dégradation sont connus et l’implication de la néprilysine (NEP) confirmée, l'exploration de cette piste semble justifiée. La surexpression de protéases dégradant le peptide Aβ, comme l’IDE (Insulin Degrading Enzyme) ou la néprilysine dans des souris transgéniques, permet de réduire de manière significative les taux du peptide Aβ, de ralentir, voire de prévenir, la formation des plaques. D’autres approches consistent à inhiber par des petites molécules l’agrégation du peptide Aβ ou à stimuler la voie non amyloïdogène qui, jusqu’à présent, a été peu étudiée. Outre le fait qu’elle prévient la formation du peptide Aβ, cette voie présente un autre avantage, à savoir la libération du facteur sAPP , qui est neurotrophique et neuroprotecteur. Une troisième approche vise à prévenir l’agrégation de la protéine tau dans les neurones. Les modèles murins avec la protéine tau mutée développent une DNF. Ils sont des outils indispensables pour découvrir des molécules capables de modifier l’état de phosphorylation de la protéine tau. Plusieurs molécules comme des kinases (GSK3β), des modulateurs de kinases (cdk5) et des modulateurs de phosphatases (pin1) sont en cours d’évaluation sur ces modèles murins. Le vaccin par immunisation contre le peptide amyloïde Aβ42 est une perspective prometteuse. Plusieurs travaux expérimentaux ont montré que des anticorps anti-peptide Aβ42 injectés à des modèles murins transgéniques préviennent la formation et l’accumulation des plaques séniles dans le cerveau [Schenk D. et al., Nature 1999]. Ces résultats expérimentaux sont à la base du premier essai clinique d’immunisation active contre la maladie d’Alzheimer (essai AN-1792). Un premier essai chez l’Homme ayant montré la bonne tolérance de l’immunothérapie, une phase 2 internationale a été mise en place en Europe (dont 10 centres en France) et aux Etats-Unis et a concerné au total 375 patients. Cet essai a été suspendu en 2002 en raison de la survenue de cas d’encéphalites d’origine autoimmune. L’impact de la vaccination sur les patients, publié en 2005 dans la revue Neurology révèle une amélioration statistique de certaines fonctions cognitives. Pour la première fois, les marqueurs biologiques caractéristiques de la maladie ont reculé chez l’homme, certains patients décédés à ce jour avaient une réduction des dépôts amyloïdes dans leur cerveau et les chercheurs ont observé une diminution de la protéine tau, dont les dépôts dans le cerveau marquent la progression de la maladie, dans le liquide céphalorachidien des malades vaccinés (Gilman et al. Neurology.2005; 64: 1553-1562). Ce premier essai clinique de vaccination a tourné court mais ses résultats sont néanmoins très intéressants. Selon Jean-Marc Orgogozo, co-auteur de cette étude, « Le concept thérapeutique de la vaccination est validé car les effets observés chez les malades sont proportionnels à leur quantité d’anticorps contre le peptide Aβ». Des chercheurs canadiens ont montré que l’immunisation par seulement un fragment de peptideAβ42 pouvait être aussi efficace et mieux tolérée. Par ailleurs, un nouvel essai d’immunisation passivepar administration d’anticorps monoclonaux anti-β est prévu en 2006 et devrait inclure quelquescentaines de personnes dans des centres européens dont plusieurs en France.
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